Het klassieke kenmerk van amyotrofe laterale sclerose (ALS) is de betrokkenheid van zowel het centraal (CMN) als perifeer motorisch neuron (PMN). De mate waarin het CMN en het PMN in het spectrum van motorneuronaandoeningen (MND) zijn aangedaan vertoont echter grote verschillen. In de klinische praktijk kan het stellen van een diagnose daarom moeilijk zijn, met name bij varianten waarbij er slechts afwijkingen worden gevonden van het PMN of het CMN. Vanwege het ontbreken van betrouwbare diagnostische biomarkers voor MND, blijft het klinische beeld in combinatie met gericht hulponderzoek voorlopig leidend bij het uitwerken van differentieel-diagnostische overwegingen. De anatomische verdeling van afwijkende functie van het CMN en PMN (i.e. bulbair, cervicaal/lumbosacraal, proximaal/distaal, (a)symmetrisch) biedt vaak een logische ordening. Vervolgens kan hulponderzoek zoals bloedonderzoek (metabole afwijkingen en deficiënties), EMG en zenuwechografie (inflammatoire neuropathieën) en MRI (structurele afwijkingen van brein of myelum) gericht worden aangevraagd. Verwijzing naar een neuromusculair expert kan ook zinvol zijn bij ogenschijnlijk typische klinische presentaties.